Неонатология

ARDS - респираторный дистресс-синдром взрослого типа

ПДКВ v положительное давление в конце выдоха

РДС - респираторный дистресс-синдром новорожденного

ВВЕДЕНИЕ

В 1929, von Neergaard обнаружил различия в эластичности легкого в зависимости от того, было ли оно заполнено воздухом или солевым раствором. Из своих наблюдений он сделал вывод, что поверхностное натяжение легкого было намного ниже, чем биологических жидкостей человека [74]. В середине 50-х Clements и Pattle, независимо друг от друга показали, что экстракты легкого снижают поверхностное натяжение. Компонентами ответственными за это понижение были фосфолипиды сурфактанта [75, 76].= Вскоре после этого, Avery M. и= Mead J. сообщили, что дефицит= поверхностно активного материала является причиной респираторного дистресс-синдрома новорожденного [77].

Главная физиологическая функция сурфактанта - понижение поверхностного натяжения и поддержка альвеолярной стабильности. Высокое поверхностное натяжение ведет к тенденции перетягивать жидкость из интерстициального в альвеолярное пространство. В результате альвеолы наполнились бы жидкостью, и произошло нарушение газового обмена. Сурфактант предотвращает это движение жидкости. Наиболее важный шаг в этом процессе - быстрая абсорбция фосфолипидов в место раздела фаз воздух/жидкость на поверхности альвеол. Это адсорбция требует наличия белков связанных с сурфактантом.

Они критически важны для внеклеточного движения и макромолекулярной организации фосфолипидов. Сурфактант имеет и другие функции - обеспечение раскрытого состояния мелких дыхательных путей и важный компонент иммунитета. Внеклеточный сурфактант существует главным образом в виде больших и маленьких агрегатов, и слоя на поверхности альвеол. При дефиците сурфактанта, некоторые альвеолы имеют тенденцию к перерастяжению, другие к коллапсу. В результате вентиляция легких становится негомогенной, нарушаются вентиляционно-перфузионные отношения. Перерастяжение легких при ИВЛ может приводить к баро/волюмтравме. Лечение сурфактантом делает вентиляцию более равномерной и уменьшает риск повреждения легкого, что оценивалось морфометрически в лабораторных условиях на животных [39,40].

ФИЗИОЛОГИЧЕСКИЕ ФУНКЦИИ ЛЕГОЧНОГО СУРФАКТАНТА

С каждым дыхательным циклом существуют значительные колебания поверхностного натяжения. В течение фаз вдох/выдох, имеется так называемый гистерезис.

Когда легкие раздуваются, большее давление требуется при любом данном объеме легкого, чем во время выдоха. В течение вдоха есть необходимость задействовать большее количество сурфактанта на поверхность альвеол. В течение выдоха, по мере того как площадь поверхности уменьшается, фосфолипидные молекулы упаковываются ближе друг к другу.

=В 1970-ых, 1980-ых были выделены и описаны белки сурфактанта. СБ - A, СБ - B, и СБ - C были получены из поверхностно активного материала, в результате лаважа легких.= Позднее был выделен СБ v D, во время поиска внеклеточных белков которые секретируют пневмоциты II типа [201]. При изучении in vitro процесса формирования поверхностно активной пленки, стало ясно, что СБ - A, СБ - B, и СБ - C - важные компоненты сурфактанта. Они приводили к увеличению скорости секреции фосфолипидов к поверхности раздела фаз воздух/жидкость в альвеолах. Только дипальмитоилфосфатидилхолин (ДПФХ) был неэффективен= из-за его чрезвычайной низкой скорости адсорбции. Роль сурфактанта в больших дыхательных путях пока не определена, но вероятно не очень важна. Поверхностное натяжение в крупных дыхательных путях намного выше, чем в дистальных участках легкого, но ниже чем предсказывалось для полного отсутствия сурфактанта [78, 79].

Главные компоненты сурфактанта v насыщенный фосфатидилхолин (дипальмитоилфосфатидилхолин), ненасыщенный фосфатидилхолин, фосфатидилглицерол, нейтральные липиды, белки (таблица 1).

ДПФХ v основной компонент снижения поверхностного натяжения. Незрелые легкие недоношенного в основном испытывают именно его недостаток.

Фосфатидилглицерол - кислый фосфолипид, который, как считается, является необходимым компонентом в электростатических взаимодействиях и в реакции кальция с белками сурфактанта. Играет важную роль в эффективном= распространении= сурфактанта на внутренней поверхности легкого [80].

Сокращение процентного количества фосфатидилглицерола - самое раннее и наиболее чувствительное изменение в составе сурфактанта при повреждении легкого, хотя встречаются и другие быстрые изменения, в соотношении так называемых крупных (LA) и мелких (SA) агрегатов сурфактанта, имеющих различную биофизическую активность. Фосфатидилглицерол может быть функционально заменен фосфатидилинозитолом без особых физиологических последствий [81,82].

Состав легочного сурфактанта ==[204]
Фосфолипиды: 85%	% Фосфолипидов
Фосфатидилхолин:	76.3
дипальмитоилфосфатидилхолин	47.0
ненасыщенный фосфатидилхолин	29.3
Фосфатидилглицерол.	11.6
Фосфатидилинозитол.	3.9
Фосфатидилэтаноламин.	3.3
Сфигномиелин.	1.5
Другие.	3.4
Нейтральные липиды: 5%
Холестерол, свободные жирные кислоты.
Белки: 10%
СБ-A	++++
СБ-B	+
СБ-C	+
СБ-D	++
Другие
Точный состав белков сурфактанта пока не известен

Первоначально считалось, что сурфактант не содержит белков, и только в 1970-ых - 1980-ых были найдены белки, которые входят в состав сурфактанта и очень важны для его функций. Они были разделены на две группы: гидрофильные CБ - А и СБ - D, и гидрофобные СБ - B и СБ - C.

Более чем 99 % CБ - А в жидкости полученной с помощью лаважа легких связан с фосфолипидами.CБ - А крепко связывается с фосфолипидами сурфактанта и особенно с ДПФХ. Известные в настоящее время функции CБ - А включают в себя формирование трубчатого миелина, ускорение адсорбции сурфактанта к поверхности раздела фаз воздух/жидкость. Кроме того CБ - А увеличивает поглощение фосфолипидов= пневмоцитами II типа для рециркуляции сурфактанта, защищает сурфактант от ингибиции его белками плазмы. Из-за своих эффектов на секрецию, адсорбцию, и поглощение фосфолипидов, CБ - А считается важной молекулой в регуляции гомеостаза сурфактанта. Этот протеин нужен для функционирования сурфактанта во время ARDS, когда разнообразные серологические факторы ингибируют его функцию [83]. CБ - А противодействует этому эффекту.

Важна роль CБ - А и в иммунологической защите. Он связывается в альвеолах с разнообразными микроорганизмами (бактерии, вирусы, грибы и пневмоцисты [85,86])= и способствует их удалению фагоцитозными клетками [84].

СБ - D связывает фосфолипиды поверхностно активного материала слабо, и в отличие от CБ -А может легко быть отделен от липидов сурфактанта центрифугированием и из физиологических соображений не должен рассматриваться как составной белок сурфактанта.

СБ - D - важный компонент антитело независимой иммунной системы легких.

Связывается с вирусами, бактериями, грибами проявляя функции опсонинов [90]. Он также играет роль в активации альвеолярных макрофагов [91].

=СБ - C и СБ - B- важные компоненты естественного сурфактанта [87, 88]. Эти белки чрезвычайно гидрофобны, крепко связаны с сурфактантными фосфолипидами. Являются очень важным компонентом для адсорбции и поверхностного распространения= фосфолипидов. Глубоко вовлечены в обмен фосфолипидов при формировании слоя сурфактанта на поверхности альвеол.= СБ - В необходим для формирования трубчатого миелина, а его наиболее важная функция вероятно в доставке фосфолипидов к внутренней поверхности альвеол на границу раздела фаз воздух/жидкость. В лабораторных условиях назначение моноклональных антител =снижает количество СБ v В и ведет к тяжелой ДН, связанной с потерей объема легких из за ухудшения функции сурфактанта [89].=

СБ - Cобнаружен только в легком и является= маркером для идентификации пневмоцитов IIтипа. Считается, что CБ v C стабилизирует поверхностную пленку на разделе фаз воздух/жидкость и минимизирует ее коллапс. Точная роль СБ - Cв метаболизме сурфактанта пока не известна.=

= Сурфактант синтезируется пневмоцитами II типа. Синтез начинается в легких плода. Сурфактант появляется на 16 неделе гестации, но его секреция быстро повышается только с 24 недели. Секреция v критически важный регулируемый процесс в метаболизме сурфактанта.= Система динамична и 10 % - 20 % пула= сурфактанта cекретируется ежечасно [92]. Имеются несколько различных путей стимулирования секреции, которые работают через различные рецепторы и механизмы передачи сигналов. In vivoсекреция стимулируется гипервентиляцией и даже одиночным глубоким вдохом.= Другие агенты, которые стимулируют секрецию, включают простагландин E2, вазопрессин, эндотелиин, и сывороточные липопротеины. Основные ингибиторы секреции - СБ v А (при очень низких концентрациях (около 1 мкг/мл), ДПФХ. После экзоцитоза пневмоцитами II типа, крупные агрегаты сурфактанта= быстро абсорбируются на внутренней поверхности альвеол и могут рассматриваться внеклеточным резервом. LA могут быть конвертированы in vitro и in vivo в мелкие агрегаты сурфактанта (более легкие формы), которые обладают намного меньшей поверхностной активностью [188].

Эти мелкие агрегаты, вероятно, представляют собой сурфактант, который покинул поверхность раздела воздух/жидкость, может доставляться в пневмоциты II типа и повторно обрабатываться. Хотя имеются несколько путей для катаболизма поверхностно активного материала, два доминирующих - поглощение пневмоцитами II типа (25 v 85%) и альвеолярными макрофагами (15%). Скорость продукции сурфактанта у недоношенных новорожденных составляет около 4,2 мг/кг/день, а период полураспада -= 113 ¦ 25 (87 - 144) час [64].

НАСЛЕДСТВЕННЫЙ ДЕФИЦИТ СУРФАКТАНТА

Хотя большинство случаев РДС следствие незрелости легочной системы, тем не менее существует наследственная форма= из-за дефицита СБ v В [94]. Это аутосомно - рецессивная болезнь причина которой мутация гена. Встречается СБ - Bдефицит достаточно редко. Независимо от гестациозного возраста, все больные развивают респираторный дистресс-синдром в первые несколько дней жизни.= Развивается ДН которая невосприимчива ко всем видам терапии, включая введение препаратов сурфактанта. Смерть, в конечном счете, следует в течение первых нескольких месяцев жизни, хотя нескольким младенцам проводилась трансплантации легких с обнадеживающими результатами [95].

ARDS

Морфологические изменения, отмеченные в тканях легкого этих пациентов после вскрытия, были подобны таковым у новорожденных страдающих РДС.= В противоположность первичному дефициту сурфактанта, этиология и патогенез ARDSболее сложны.

Серьезное повреждение альвеолярного эпителия при ARDS, является важным отличием от РДС. Описано несколько изменений эндогенной системы сурфактанта. Обширные исследования характеризуют изменения сурфактанта при ARDS в основном уменьшением ==насыщенного и ненасыщенного фосфатидилхолина и фосфатидилглицерола [96]. Уменьшение количества CБ - A и СБ - B также демонстрировалось в бронхоальвеолярном лаваже пациентов с ARDS. Свойства выделенного сурфактанта были патологическими. В настоящее время большинство исследований сосредоточено на определении количества альвеолярных форм агрегатов сурфактанта. Лучше функционирующие крупные агрегаты сурфактанта являются метаболическими предшественниками к хуже функционирующим мелким агрегатам. Несколько исследований на животных показали, увеличение процентного количества SA в поврежденных легких, из-за преобразования LА в SA [189, 190]

С увеличением альвеолярной проницаемости у больных с ARDS, множество протеинов поступает в альвеолы и может= изменять структуру сурфактантных фосфолипидов и белков

или конкурировать с молекулами сурфактанта за место в области раздела фаз воздух/жидкость[97, 98]. При этом разные препараты сурфактанта отличаются по своей чувствительности к этим воздействиям, а разные типы белков сыворотки крови отличаются по силе активности [70]. Ингибиция сурфактанта плазменными белками может преодолеваться invitro,= увеличением концентрации сурфактанта [53, 54].

Тромбообразующие= компоненты, просачивающиеся в воздушное пространство могут коагулировать и включать фосфолипиды сурфактанта в полимеризирование сгустков фибрина. Композиционные изменения в эндогенном сурфактанте при ARDS встречаются вследствие нарушения обмена веществ пневмоцитов IIтипа. Когда тяжесть этих повреждений растет, пневмоциты II типа уменьшаются в количестве и изменяют метаболизм, который заканчивается синтезом патологических фосфолипидов и протеинов [99]. Эти нарушения сурфактантной системы способствуют коллапсу альвеол и мелких дыхательных путей, создает гидростатические силы, которые ведут к отеку и в результате происходят дальнейшие повреждения сурфактанта.=

Макро и микроскопические изменения в легких похожие на их повреждение при ARDSмогут появиться и при неадекватно проводимой ИВЛ, получившей обобщенное название VILI(ventilator-inducedlunginjuryv повреждение легких вентилятором).

В основном это бывает при проведении ИВЛ высокими дыхательными объемами.= Часто это заканчивается преобразованием LА= форм сурфактанта к SA формам. [66,104].

Частота дыхания и применение ПДКВ не коррелирует с увеличенным преобразованием LА в SA [100]. Уменьшение этих изменений посредством небольших дыхательных объемов при ИВЛ позволяет сурфактанту поддерживаться в LAформах и, в конечном счете, в лучших результатах [100]. Это подтвердили= клинические испытания у больных с ARDS [101, 102]. Исследования на животных= показали, что уровень ПДКВ, значительно влияет на эффективность заместительной терапии сурфактантом.

Оптимальный уровень ПДКВ, при котором избегают ателектравмы (повторяющийся альвеолярный коллапс на выдохе с последующим восстановлением альвеолярного объема во время вдоха, вследствие низкого объема легких в конце выдоха) поможет сохранению собственного сурфактанта и повысит эффективность экзогенного.

=Поддерживая= постоянным объем легочных единиц, при раннем применении после рождения, ВЧ ИВЛ может сохранить эндогенный пул сурфактанта и таким образом снизить необходимость в применении экзогенного сурфактанта или уменьшить потребность в его повторных дозах.

В общем, при ARDSпроисходят следующие нарушения системы сурфактанта [122]:

ПНЕВМОНИЯ

Очевидно, что легочная система сурфактанта играет большую роль в патофизиологии пневмонии. Данные, полученные in vitro, говорят о том, что сурфактант может влиять на различные компоненты иммунитета [103]. Сурфактант увеличивает фагоцитозную актвность макрофагов, подавляет пролиферацию лимфоцитов, уменьшает выделение медиаторов воспаления, и обладает антибактерицидными и антивирусными свойствами.

Пневмония ведет к альвеолярному отеку и увеличению концентрации протеинов в= альвеолярном пространстве. Эти белки, также как фосфолипазы, секретируемые бактериями, могут подавлять активность сурфактанта, приводя к дисфункции легких.

Образцы, полученные от пациентов с бактериальной пневмонией с помощью ловажа показали уменьшение фосфатидилхолина, фосфатидилглицерола, и сниженную концентрацию CБ v A [96].Исследование пневмонии у животных также показало уменьшение= LА фракции сурфактанта [105]. В более поздние стадии болезни, инактивация сурфактанта может вносить вклад в физиологические нарушения.

Клиническое применение в неонатологии

=РДС

Первые попытки лечить= РДС аэрозольным распылением сурфактанта были неэффективны [1,2]. В более поздних исследованиях интратрахеальное= введение сурфактанта, улучшало вентиляцию у недоношенных животных [3,4,5]. Потенциал лечения сурфактантом РДС продемонстрировали Fujiwara= и соавт. в 1980 [6]. Авторы использовали сурфактант, приготовленный из легкого быка (Surfactant TA) и лечили им 10 новорожденных с тяжелым РДС. Небольшие рандомизированные исследования, проверяющие эффективность сурфактанта= приготовленного альвеолярным лаважем легких быка или из амниотической жидкости человека показали значительное уменьшение частоты пневмоторакса и смертности [7,8,9]. Следующие крупные мультицентровые исследования демонстрировали снижение смертности и число осложнений от РДС [10,11,12,13].= Широкое использование препаратов сурфактанта началось в 1989. Синтетический сурфактант был разрешен для лечения РДС в Соединенных Штатах Америки в 1990, а натуральный в 1991.

Использование сурфактанта у недоношенных= новорожденных v одна из наиболее широко изученных видов терапии в неонатологии. Более 35 рандомизированных исследований,= были сделаны только с 1985 по 1992 гг. Абсолютное уменьшение смертности от любых причин составило 30 - 40 процентов. Улучшался обмен газов в легких, снизилась частота баротравмы. Оценивались две стратегии использования сурфактанта. По одной, сурфактант применяют новорожденным при высоком риске РДС, в месте рождения, одновременно с инициированием дыхания. По другой у новорожденных в возрасте - 2 - 24 часов после того, как поставлен диагноз РДС. Лечение в месте рождения считается= профилактическим, так как цель состоит в том, чтобы предотвратить РДС и осложнения от ИВЛ.

=Результаты этих исследований показали, что профилактическое назначение сурфактанта до того как появились первые вдохи, было более эффективно, чем, если сурфактант вводился после периода ИВЛ. Эти различия особенно заметны у новорожденных очень низкого веса при рождении (менее 28 недель гестационного возраста).

=Обычная доза сурфактанта приблизительно 100 мг фосфолипидов/кг массы тела. Использование антенатальных кортикостероидов и экзогенного сурфактанта более эффективно. Пренатальные ГК стимулируют синтез сурфактанта [65], снижают частоту развития РДС, уменьшают потребность в применении сурфактанта, укорачивают продолжительность ИВЛ и О2 терапии [116, 187].

=Главные легочные осложнения РДС и ИВЛ v Lвоздушные утечки¦ (в основном пневмоторакс и легочная интерстициальная эмфизема) и хронические болезни легких, чаще всего БЛД. Лечение сурфактантом приводит к значительному уменьшению в частоте пневмоторакса. Частота БЛД в основном снижена не была, хотя это показано некоторыми исследователями [14]. Несмотря на трудности интерпретации, терапия сурфактантом видимо более эффективна в повышении выживаемости, чем в сокращении частоты БЛД [52]. Проблема состоит в том, что большое количество новорожденных которым применялся сурфактант, выживают, и эти оставшиеся в живых могут иметь самый высокий риск БЛД. Единственное легочное осложнение при лечении сурфактантом - легочное кровоизлияние. Встречается главным образом у маловесных новорожденных. Может происходить через несколько часов после лечения [15]. Хотя легочное кровоизлияние связано с ОАП, его причина до конца не известна. Были надежды на то, что экстрапульмональная стабильность и достаточная оксигенация, после лечения сурфактантом защитит недоношенных новорожденных от не легочных осложнений= - ОАП, тяжелого ВЖК, и некротического энтероколита. К сожалению, лечение не уменьшило частоту этих осложнений [36].

Хотя большинство новорожденных положительно отвечает на введение сурфактаната, около 20 v 30 процентов больных= имеют небольшой или полное отсутствие эффекта. Эти новорожденные могут иметь другие болезни: пневмонию, легочную гипоплазию, ARDSили врожденный порок сердца. Рождение в асфиксии, гипотермия, ацидоз и артериальная гипотензия могут также ослаблять ответ на сурфактант [19]. Внимательное введение жидкости, в том числе коллоидов и подбор параметров ИВЛ, могут влиять на эффективность экзогенного сурфактанта [135]. Профилактическое назначение синтетического сурфактанта (Exosurf) повышает частоту ОАП, повышает риск легочного кровотечения и апное у недоношенных детей [133]. Назначение натурального сурфактанта тоже повышает риск легочного кровотечения [134].= Антитела к сурфактанту определяются как у больных, которым проводилось лечение, так и у контрольной группы. Это происходит, вероятно, из-за его попадания в циркуляцию при РДС. Данные о продолжительных неблагоприятных эффектах отсутствуют. Частые осложнения во время введения сурфактанта - обструкция дыхательных путей, десатурация, брадикардия, рефлюкс сурфактанта.

Возможно адекватный подбор ПДКВ (см. Фомичев МВ LРеспираторная поддержка в неонатологии¦) и применение ВЧ ИВЛ до введения сурфактанта (т.е. концепция Lоткрытого легкого¦) повысит его эффективность [59, 130, 131].

Назначение синтетического сурфактанта недоношенным детям с РДС [177 v 182].

Выводы: Эндотрахеальное назначение синтетического сурфактанта новорожденным с установленным РДС улучшает клинический результат.= Уменьшается риск пневмоторакса и интерстициальной легочной эмфиземы, уменьшается риск ВЖК, БЛД, неонатальной смертности, смертности до выписки из стационара и в течении первого года жизни. Повышается риск появления апное. (SollRF. 1998)

ПНЕВМОНИЯ

Опыт назначения экзогенного сурфактанта пациентам с пневмонией ограничен несколькими работами, хотя исследования на животных= с вирусным пневмонитом показали многообещающие результаты [202]. Инактивация сурфактанта вероятно играет ключевую роль в патофизиологии ARDSпри пневмонии у новорожденных. Инфекция вызывает поступление воспалительных клеток в легкие с выбросом цитокинов, ферментов, и активных метаболитов кислорода. Разрушение эпителиально-эндотелиального барьера ведет к утечке плазменных белков в альвеолы с последующей инактивацией сурфактанта. Считается, что сурфактант, введенный при пневмонии мог бы служить питательной средой для бактерий и таким образом способствовать микробному росту. В одном исследовании получили, что препарат сурфактанта применяемого в клинической практике не увеличивал рост стрептококков группы Bв легких недоношенных кроликов [72]. Sherman и соавт. сообщили, что естественный сурфактант, полученный из человеческой амниотической жидкости способствовал росту микроорганизмов [55]. Exosurf, синтетический сурфактант обладал бактерицидным эффектом. Rauprich P и соавт. выявили, что в присутствии Alveofact, Exosurf, и Pumactant снижение бактериального числа (in vitro) было меньшим, чем в одном физиологическом растворе NaCl. Curosurf обладал бактерицидными свойствами для стрептококков группы B. Напротив, Survanta= значительно способствовала росту E. coli, показывая, что некоторые компоненты сурфактанта могут фактически быть питательными веществами. Авторы сделали заключение, что бактериальный рост будет различным в зависимости от разновидности микроба, состава и дозы сурфактанта [56].

Клинические наблюдения пока не дают причин считать, что лечение сурфактантом должно иметь серьезные неблагоприятные эффекты у новорожденных с врожденной пневмонией.= Такая терапия улучшает обмен газов в легких [57, 115]. Но эффективность сурфактанта меньше, чем у больных с РДС [115].

АСПИРАЦИЯ МЕКОНИЯ

В ранней стадии САМ наблюдается механическая обструкция дыхательных путей и дисфункция сурфактантной системы с последующим выраженным воспалением дыхательных путей [110]. Позднее происходит снижение растяжимости легких, повышение аэродинамического сопротивления и ФОЕ. Многие компоненты мекония являются ингибиторами сурфактанта, и вероятно это играет одну из ключевых ролей в патофизиологии САМ [107, 108]. Насколько будет выражен этот эффект, будет зависеть от количества аспирированного мекония. Антенатальный пассаж мекония, например, при гипоксии, приводит к появлению его в дыхательных путях, что нарушает синтез и секрецию сурфактанта альвеолоцитами IIтипа [109]. Лаваж дыхательных путей разведенным раствором экзогенного сурфактанта или простое введение сурфактанта приводило к быстрому повышению оксигенации. [69, 111, 128], снижало продолжительность ИВЛ [111, 126] длительность О2 терапии [126], снижало частоту Lутечек¦ воздуха и необходимость в= ЭКМО [127].

Сурфактант с целью лечения САМ у доношенных новорожденных [183,184]

Вывод: У новорожденных с аспирацией мекония, назначение сурфактанта может уменьшать тяжесть заболевания и число больных с прогрессирующей ОДН требующих проведения ЭКМО. (Soll RF, Dargaville P. 2000)

ВРЕМЯ ВВЕДЕНИЯ СУРФАКТАНТА

LПрофилактическое введение¦ определено как применение сурфактанта при проведении реанимации в родильном зале. LЛечебное введение¦, если сурфактант применяется интубированному новорожденному в течение нескольких часов после рождения, когда РДС был диагностирован [29]. Сурфактант распределяется более гомогенно, если его применять сразу после рождения, пока легкие еще наполнены фетальной жидкостью. Некоторым недостатком профилактического лечения является то, что введение сурфактанта сразу после рождения может мешать реанимации и дестабилизировать состояние. Кроме того, если сурфактант назначать до оценки положения интубационной трубки он может попасть в одно легкое. Первоначально сурфактант назначали через= 6 - 24 час после рождения, когда диагноз тяжелого РДС мог быть сделан точно. Поскольку введение относительно большого объема жидкости в дыхательные пути может усложнять реанимацию новорожденного, разумно лечить большинство пациентов, как только появляются клинические признаки РДС. Время, потраченное= в ожидании того чтобы установить диагноз более точно, снизит эффективность терапии. Теоретически, эпителий легких недоношенных новорожденных повреждается в пределах нескольких минут вентиляции [30]. Белки сыворотки могут просачиваться на поверхность альвеол и ингибировать функции сурфактанта [31, 32, 67]. Исследования на животных показали, что лечение сурфактантом, если он назначен как можно скорее после рождения, уменьшает тяжесть РДС и повреждение дыхательных путей, улучшает показатели газов крови и функции легкого, повышает выживаемость [33, 34, 35].

В одном исследовании посвященным профилактическому введению естественного сурфактанта кроме того, снизилась частота ХЛЗ [119]. Данные одного систематического обзора показали сокращение на 39 % смертности новорожденных, если больным вводят сурфактант при рождении по сравнению с несколькими часами позднее. Автор рекомендует всем новорожденным сроком менее 32 недель гестации вводить сурфактант, если они нуждаются в интубации, в течении нескольких минут после рождения [29]. Профилактическое назначение увеличивает цену лечения приблизительно в два раза, но это клинически оправдано.=

Kendig J и соавт. сравнивали эффективность введения сурфактанта сразу после интубации в родильном зале и после стандартной реанимации и определения положения ЭТТ, в группе новорожденных сроком гестации менее 29 недель. Оба введения оказались одинаково эффективны [125].

Пренатальное применение ГК может снизить большую эффективность профилактического= введения сурфактанта и= избежать затрат от его применения детям, которые в нем не нуждаются [124].

Профилактическое назначение естественного сурфактанта [152 v 159]

=Выводы: Профилактическое эндотрахеальное введение естественного= сурфактанта младенцам с риском развития РДС (интубированные младенцы со сроком гестации менее 30 недель) улучшает клинический результат. Уменьшается риск пневмоторакса, риск появления ИЭЛ, уменьшается риск БЛД и смерти. (SollRF. 1997)

Профилактическое назначение синтетического сурфактанта [161 v 166]

Выводы: Профилактическое эндотрахеальное введение синтетического сурфактанта младенцам с риском развития РДС улучшает клинический результат. Уменьшается риск пневмоторакса, риск появления ИЭЛ, и смерти. Повышается= частота ОАП и легочного кровоизлияния. (SollRF. 1998) Профилактическое vs селективное использование сурфактанта в предотвращении заболеваемости и смертности у недоношенных младенцев [167 v 176]

Выводы: Профилактическое назначение сурфактанта младенцам с риском развития РДС (беременность меньше чем 30-32 недели гестации), по сравнению с селективным использованием сурфактанта у новорожденных с установленным РДС,= улучшает клинический результат.= Уменьшается риск пневмоторакса, риск появления ИЭЛ и смерти. Однако остается неясным, какие критерии должны использоваться, чтобы судить о риске РДС у новорожденных младенцев, которые будут нуждаться в профилактическом назначении сурфактанта. (Soll RF, Morley CJ. 2001)

Раннее vs отсроченное применение сурфактанта для новорожденного с РДС [137 v 140]

Выводы: Раннее назначение сурфактанта, (возраст менее 2 часов) младенцам с РДС, которым необходима вспомогательная= вентиляция, ведет к уменьшенному риску повреждения легких= (пневмоторакс и ИЭЛ). Уменьшается риск смертности новорожденных, и риск ХЛЗ по сравнению с задержкой лечения таким младенцам до того времени пока у них не разовьется установленный РДС (YostCC, SollRF. 1999)

Раннее назначение сурфактанта с краткосрочной вентиляцией vs cелективное введение сурфактанта и длительная ИВЛ для недоношенных с РДС или риском= РДС [136]

Выводы: Ранняя заместительная терапия сурфактантом с экстубацией и НCPAPпо сравнению с поздним, селективным= введением сурфактанта и длительной искусственной вентиляции легких с экстубацией от низкой дыхательной поддержки приводит к уменьшенной необходимости в проведении ИВЛ и увеличении количестве доз применяемого сурфактанта. Эти заключения основаны на результатах= одного небольшого рандомизированного клинического исследования. Дополнительные исследования необходимы. (Stevens TP, Blennow M, Soll RF. 2002)

Профилактическое назначение естественного сурфактанта [193 v 200].

=Выводы: Профилактическое эндотрахеальное введение естественного= сурфактанта младенцам с риском развития РДС (интубированные младенцы со сроком гестации менее 30 недель) улучшает клинический результат. Уменьшается риск пневмоторакса, риск появления интерстициальной легочной эмфиземы, уменьшается риск БЛД или смерти. (SollRF. 1997)

КОЛИЧЕСТВО ДОЗ СУРФАКТАНТА

Несколько доз сурфактанта вводились в большинстве исследований, потому что ответ на одну дозу часто был транзиторным. Введенный сурфактант может ингибироваться протеинами и другими факторами в мелких дыхательных путях и альвеолах [16]. Многократные дозы являются более эффективными, потому что они преодолевают эту функциональную инактивацию сурфактанта.

Несколько доз сурфактанта сравнивались с единственной дозой в двух исследованиях. В одном из них вторая и третьи дозы давались через 12 и 24 часа после первой. Это уменьшило частоту утечек воздуха и развития БЛД, показатель смертности [120]. Параметры ИВЛ были более низкими [118]. В другом исследовании среди 75 новорожденных с= РДС (средний вес при рождении 1900 г), те кто получили несколько доз, имели более высокую оксигенацию в течение первых нескольких дней жизни [17]. Лечение двумя дозами было одинаковым по эффективности лечению четырьмя дозами в большом исследовании (6757 новорожденных) синтетического сурфактанта [18].

В клинической практике, введение повторных доз должно быть индивидуальным и применяться новорожденным с тяжелой болезнью легких, если эффект на одну был временным. В случае не осложненного течения РДС (асфиксией, сепсисом), показания для введения повторной дозы могут быть изменены от обычно рекомендуемых= (ИВЛ с FiO2 > 0,3), к более консервативным (FiO2 > 0,4, МАР > 7 см), без уменьшения эффективности. Это приведет к уменьшению общего количества доз сурфактанта [123]. Halliday HL и соавт. проводили сравнение эффективности различных доз Curosurfдетям с РДС. В первом режиме v 100 мг/кг, затем 100 мг/кг 2 раза (всего 300 мг/кг). Второй= режим v 200 мг/кг затем v 100 мг/кг 4 раза (всего 600 мг/кг). Отсутствовала разница между группами в частоте смерти и в продолжительности О2 терапии [60].

Выводы Сochrane Review Group:

Многократная vs единственная доза естественного сурфактанта= для лечения тяжелого РДС новорожденных [185, 186]

Выводы: У новорожденных с РДС, политика многократных доз естественного сурфактанта улучшает показатели оксигенации и вентиляции, уменьшает риск пневмоторакса и имеется тенденция к повышению выживаемости.= Многократные дозы сурфактанта новорожденным с продолжающейся ДН ведет к улучшению клинического результата и кажется наиболее эффективной лечебной тактикой (SollRF. 1999).

ЕСТЕСТВЕННЫЙ VS ИСКУСТВЕННЫЙ

Оба вида сурфактанта доказали свою клиническую эффективность, но предпочтительней кажется естественный, т.к. он содержит белки натурального сурфактанта. Возможно синтетический сурфактант лучше естественного в случае профилактического введения, вследствие более медленного действия, а второй лучше применять самым тяжелым детям с риском баро/волюмтравмы. Особенности изготовления и состава различных препаратов сурфактанта (табл. 2) делают достаточно сложным= обобщение их эффективности. Дальнейшие исследования в этой области, возможно в недалеком будущем, приведут к появлению недорогих синтетических препаратов, не менее эффективных, чем модифицированные естественные.

Выводы Сochrane Review Group:

=Естественный= сурфактант vs синтетический сурфактант для РДС новорожденных [141 v 151]

Выводы: Оба вида эффективны в лечении и профилактике РДС. Сравнительные испытания демонстрируют более быстрое снижение параметров ИВЛ, меньшее количество пневмотораксов, и смертных случаев, при применении естественного сурфактанта. Естественный сурфактант может приводить к увеличению частоты ВЖК, но частота серьезных кровоизлияний (3 и 4 степени) не увеличена. Несмотря на это, естественные препараты сурфактанта,= кажутся более предпочтительным выбором по сравнению с= синтетическими сурфактантами= доступными в настоящее время. (Soll RF, Blanco F. 2001)

ПРЕПАРАТЫ СУРФАКТАНТА

Компоненты различных препаратов сурфактанта [122]

Фирменное название	Вид	Состав
Exosurf	Синтетический	ДПФХ, тилоксапол, цетиловый спирт
ALEC (Pneumactant)	Синтетический	ДПФХ, ФГ
KL₄ v surfactant (Surfaxin)	Синтетический	ДПФХ, ПОПГ, ПА, KL₄
Venticute	Синтетический	ДПФХ, ПОПГ, ПА, СБ -C
Survanta	Модифицированный натуральный	ФЛ, НЛ, СБ v B, СБ v С; ДПФХ, трипальмитин
Curosurf	Модифицированный натуральный	ФЛ, НЛ, СБ v B, СБ v С
Infasurf	Модифицированный натуральный	ФЛ, НЛ, СБ v B, СБ v С
Alveofact	Модифицированный натуральный	ФЛ, НЛ, СБ v B, СБ v С
BLES	Модифицированный натуральный	ФЛ, НЛ, СБ v B, СБ v С
	Натуральный сурфактант человека	ФЛ, НЛ, СБ v A, СБ v D, СБ v B, СБ v С

ФЛ v фосполипиды; ДПФХ v дипальмитоилфосфатидилхолин; ФГ v фосфатидилглицерол; НЛ v нейтральные липиды; ПОПГ v пальмитоил v олеоил-фосфатидилглицерол; ПА v пальмитиновая кислота; KL₄ -= (лизин v лейцин)₄=- лизин

=МЕТОДЫ ВВЕДЕНИЯ

Дозы и методы введения сурфактанта были отработаны опытным путем у животных с РДС. Обычная доза составляла 100 мг/килограмм массы тела (от 50 до 200) [10,13,29].

Исследования на животных показали, что введение через ЭТТ быстрым болюсом является более предпочтительным, чем медленное инфузионное введение. [191]. Болюсная доза более равномерно распределяется в легких. В инфузионной группе распределение было в основном в верхних долях. Процедура инстилляции хорошо переносится больными новорожденными, потому что высокое давление, используемое при ИВЛ, способствует перемещению жидкости в легкие. Введение= сурфактанта при ИВЛ с= низким давлением, более вероятно,= приведет к острой обструкции дыхательных путей. Болюсное введение может быть причиной транзиторной гиперкапнии, гипоксемии и увеличить риск ВЖК. Эндотрахеальное введение от 3 до 5 мл жидкости на килограмм массы тела может приводить к десатурации и брадикардии вследствие закупорки дыхательных путей. Проводилось введение сурфактанта при помощи бронхоскопии в отдельные доли легких, после чего наблюдалось значительное улучшение газового обмена [192].

Теоретически, аэрозольный путь введения кажется, более предпочтительным учитывая мелко дисперсную форму. Но наблюдается неоднородное распределение в легких, поскольку мелкие частицы сурфактанта попадают в основном в более податливые и лучше вентилируемые области. Несколько исследований посвящено этому пути введения. В нескольких исследованиях на животных этот путь оказался эффективным [20 v 24]. Но большое исследование на взрослых больных с ARDSэтого не подтвердило [25]. В одном исследовании на животных использовались два разных вида небулайзеров (струйный и ультразвуковой) и два различных препарата сурфактанта (Exosurfи Survanta) но лишь очень малая часть дозы достигла легких, и практически не получено никакого клинического эффекта [26].=== Berggren Eи соавторы применяли аэрозоль сурфактанта новорожденным с РДС на НСРАР, но не получили положительных результатов [28].

ПОСЛЕДСТВИЯ ПРИМЕНЕНИЯ СУРФАКТАНТА У НОВОРОЖДЕННЫХ

1. Robillard E, Alarie Y, Dagenais-Perusse P, Baril E, Guilbeault A. Microaerosol administration of synthetic - -dipalmitoyl-L- -lecithin in the respiratory distress syndrome: a preliminary report // Can Med Assoc J v 1964 - 90:55-57.

2. Chu J, Clements JA, Cotton EK, et al. Neonatal pulmonary ischemia. I. Clinical and physiological studies // Pediatrics - 1967;40:Suppl-Suppl.

3. Enhorning G, Robertson B. Lung expansion in the premature rabbit fetus after tracheal deposition of surfactant // Pediatrics - 1972;50:58-66.

4. Robertson B, Enhorning G. The alveolar lining of the premature newborn rabbit after pharyngeal deposition of suractant // Lab Invest - 1974;31:54-59.

5. Enhorning G, Hill D, Sherwood G, Cutz E, Robertson B, Bryan C. Improved ventilation of prematurely delivered primates following tracheal deposition of surfactant // Am J Obstet Gynecol - 1978;132:529-536.

6. Fujiwara T, Maeta H, Chida S, Morita T, Watabe Y, Abe T. Artificial surfactant therapy in hyaline-membrane disease // Lancet - 1980;1:55-59.

7. Hallman M, Merritt TA, Jarvenpaa A-L, et al. Exogenous human surfactant for treatment of severe respiratory distress syndrome: a randomized prospective clinical trial // J Pediatr -1985;106:963-969.

8. Enhorning G, Shennan A, Possmayer F, Dunn M, Chen CP, Milligan J. Prevention of neonatal respiratory distress syndrome by tracheal instillation of surfactant: a randomized clinical trial // Pediatrics - 1985;76:145-153.

9. Shapiro DL, Notter RH, Morin FC III, et al. Double-blind, randomized trial of a calf lung surfactant extract administered at birth to very premature infants for prevention of respiratory distress syndrome // Pediatrics - 1985;76:593-599.

10. Hoekstra RE, Jackson JC, Myers TF, et al. Improved neonatal survival following multiple doses of bovine surfactant in very premature neonates at risk for respiratory distress syndrome // Pediatrics - 1991;88:10-18.

11. Liechty EA, Donovan E, Purohit D, et al. Reduction of neonatal mortality after multiple doses of bovine surfactant in low birth weight neonates with respiratory distress syndrome // Pediatrics - 1991;88:19-28.

12. Corbet A, Bucciarelli R, Goldman S, Mammel M, Wold D, Long W. Decreased mortality rate among small premature infants treated at birth with a single dose of synthetic surfactant: a multicenter controlled trial // J Pediatr - 1991;118:227-284.

13. Long W, Thompson T, Sundell H, Schumacher R, Volberg F, Guthrie R. Effects of two rescue doses of a synthetic surfactant on mortality rate and survival without bronchopulmonary dysplasia in 700- to 1350-gram infants with respiratory distress syndrome: the American Exosurf Neonatal Study Group I // J Pediatr - 1991; 118:595-605.

14. Long W, Corbet A, Cotton R, et al. A controlled trial of synthetic surfactant in infants weighing 1250 g or more with respiratory distress syndrome // N Engl J Med -1991;325:1696-1703.

15. van Houten J, Long W, Mullett M, et al. Pulmonary hemorrhage in premature infants after treatment with synthetic surfactant: an autopsy evaluation // J Pediatr - 1992;120:Suppl:S40-S44.

16. Hallman M, Merritt TA, Akino T, Bry K. Surfactant protein A, phosphatidylcholine, and surfactant inhibitors in epithelial lining fluid: correlation with surface activity, severity of respiratory distress syndrome, and outcome in small premature infants // Am Rev Respir Dis - 1991;144:1376-1384.

17. Dunn MS, Shennan AT, Possmayer F. Single- versus multiple-dose surfactant replacement therapy in neonates of 30 to 36 weeks' gestation with respiratory distress syndrome // Pediatrics - 1990;86:564-571.

18. The OSIRIS Collaborative Group. Early versus delayed neonatal administration of synthetic surfactant -- the judgement of OSIRIS // Lancet - 1992;340:1363-1369.

19. Jobe A. Drug Therapy: Pulmonary Surfactant Therapy // N Engl J Med - 1993 v V.382 v P.861

20. Lewis JF, Ikegami M, Jobe AH, Absolom D. Physiologic responses and distribution of aerosolized surfactant (Survanta) in a nonuniform pattern of lung injury // Am Rev Respir Dis - 1993;147:1364-1370

21. Lewis JF, McCaig L. Aerosolized versus instilled exogenous surfactant in a nonuniform pattern of lung injury // Am Rev Respir Dis - 1993;148:1187-1193

22. Lewis JF, Tabor B, Ikegami M, Jobe AH, Joseph M, Absolom D. Lung function and surfactant distribution in saline-lavaged sheep given instilled vs. nebulised surfactant // J Appl Physiol - 1993;74:1256-1264.

23. Lewis JF, Ikegami M, Jobe AH, Tabor B. Aerosolized surfactant treatment of preterm lambs // J Appl Physiol - 1991;70:869-876

24. Lewis J, Ikegami M, Higuchi R, Jobe A, Absolom D. Nebulised vs. instilled exogenous surfactant in an adult lung injury model // J Appl Physiol - 1991;71:1270-1276

25. Anzueto A, Baughman RP, Guntupalli KK, et al. Aerosolized surfactant in adults with sepsis-induced acute respiratory distress syndrome // N Engl J Med - 1996;334:1417

26. Fok T, Al-Essa M, Dolovich M. et al. Nebulisation of surfactants in an animal model of neonatal respiratory distress// Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed - 1998;78:F3-F9

27. Gregory TJ, Steinberg KP, Spragg R, et al. Bovine surfacant therapy for patients with acute respiratory distress syndrome // Am J Respir Crit Care Med 1997;155:1309-1315

28. Berggren E, Liljedahl M, Winbladh B. et al. Pilot study of nebulized surfactant therapy for neonatal respiratory distress syndrome// Acta Paediatr v 2000 v V.89 v P.460

29. Morley C. Systematic review of prophylactic vs rescue surfactant// Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 1997; 77:F70-F74

30. Gandy G, Jacobson W, Gairdner D. Hyaline membrane disease I. cellular changes. Arch Dis Child 1970;45:289-310

31. Robertson B, Berry D, Curstedt T, Grossmann G, Ikegami M, Jacobs M, et al. Leakage of protein in the immature rabbit lung; effect of surfactant replacement // Respir Physiol 1985;61:265-276

32. Seeger W, Stohr G, Wolf HRD, Heuhof H. Alteration of surfactant function due to protein leakage: special interaction with fibrin monomer // J Appl Physiol 1985;58:326-338

33. Nilsson R, Grossmann G, Robertson B. Bronchiolar epithelial lesions induced in the premature neonate by short periods of artificial ventilation // Acta Pathol Microbiol Scand -1980; 88:359-367.

34. Lachmann B, Grossmann G, Nilsson R, Robertson B. Effect of supplementary surfactant on the in vivo lung mechanics in the premature rabbit neonate // Eur J Pediatr -1981; 136:173-179

35. Enhorning G, Hill D, Sherwood G, Cutz E, Robertson B, Bryan C. Improved ventilation of prematurely-delivered primates following tracheal deposition of surfactant // Am J Obstet Gynecol - 1978; 132:529-536

36. Ferrara B, Hoekstra R, Couser R. et al.= Survival and follow-up of infants born at 23 to 26 weeks of gestational age: Effects of surfactant therapy // J PEDIATR - 1994;124: 119-24

37. Clark R, Auten R, Peabody J.= A comparison of the outcomes of neonates treated with two different natural surfactants // J Pediatr v 2001 v V.139 v P.828

38. Hudak M, Farrell E, Rosenberg A. et al. A multicenter randomized, masked comparison trial of natural versus synthetic surfactant for the treatment of respiratory distress syndrome // J PEDIATR 1996 v V.128 v P.396

39. Robertson B. Pathology and pathophysiology of neonatal surfactant deficiency ("respiratory distress syndrome," "hyaline membrane disease"). In: Robertson B, Van Golde LMG, Batenburg JJ, eds. Pulmonary surfactant. Amsterdam: Elsevier Science, 1984:383-418.

40. Fujiwara T. Surfactant replacement in neonatal RDS. In: Robertson B, Van Golde LMG, Batenburg JJ, eds. Pulmonary surfactant. Amsterdam: Elsevier Science, 1984:479-503.=

41. Goldsmith LS, Greenspan JS, Rubenstein SD, Wolfson MR, Shaffer TH. Immediate improvement in lung volume after exogenous surfactant: alveolar recruitment versus increased distention // J Pediatr 1991;119:424-428.

42. Hansen TN, Corbet AJS, Kenny JD, Courtney JD, Rudolph AJ. Effects of oxygen and constant positive pressure breathing on aADCO₂ in hyaline membrane disease // Pediatr Res - 1979;13:1167-1171.

43. Halliday HL, McCord FB, McClure BG, Reid MM. Acute effects of instillation of surfactant in severe respiratory distress syndrome // Arch Dis Child 1989;64:13-16.

44. Clyman RI, Jobe A, Heymann M, et al. Increased shunt through the patent ductus arteriosus after surfactant replacement therapy // J Pediatr 1982;100:101-107.

45. Heldt GP, Pesonen E, Merritt TA, Elias W, Sahn DJ. Closure of the ductus arteriosus and mechanics of breathing in preterm infants after surfactant replacement therapy // Pediatr Res 1989;25:305-310.

46. Davis JM, Veness-Meehan K, Notter RH, Bhutani VK, Kendig JW, Shapiro DL. Changes in pulmonary mechanics after the administration of surfactant to infants with respiratory distress syndrome // N Engl J Med 1988;319:476-479.

47. Adams FH, Fujiwara T, Emmanouilides GC, Raiha N. Lung phospholipids of human fetuses and infants with and without hyaline membrane disease // J Pediatr - 1970;77:833-841.

48. Hallman M, Merritt TA, Pohjavuori M, Gluck L. Effect of surfactant substitution on lung effluent phospholipids in respiratory distress syndrome: evaluation of surfactant phospholipid turnover, pool size, and the relationship to severity of respiratory failure // Pediatr Res - 1986;20:1228-1235.

49. Jobe A, Ikegami M. Surfactant for the treatment of respiratory distress syndrome // Am Rev Respir Dis - 1987;136:1256-1275.

50. The OSIRIS Collaborative Group. Early versus delayed neonatal administration of synthetic surfactant -- the judgement of OSIRIS // Lancet - 1992;340:1363-1369.

51. Stewart-DeHaan PJ, Metcalfe IL, Harding PGR, Enhorning G, Possmayer F. Effect of birth and surfactant treatment on phospholipid synthesis in the premature rabbit // Biol Neonate - 1980;38:238-247.

52. McColley S. BRONCHOPULMONARY DYSPLASIA. Impact of Surfactant Replacement Therapy// Ped Clin North Am v 1998 v V.45 v N.3

53. Fuchimukai, T., T. Fujiwara, A. Takahashi, and G. Enhorning. Artificial pulmonary surfactant inhibited by proteins // J. Appl. Physiol. v 1987 - 62:429-437

54. Holm, B. A., G. Enhorning, and R. H. Notter. A biophysical mechanism by which plasma proteins inhibit lung surfactant activity // Chem. Phys. Lipids v 1988 - 49:49-55

55. Sherman, M. P., L. A. Campbell, T. A. Merritt, W. A. Long, J. H. Gunkel, T. Curstedt, and B. Robertson. Effect of different surfactants on pulmonary group B streptococcal infection in premature rabbits // J. Pediatr. v 1994 - 125:939-947

56. Rauprich P,Möller O, Walter G. et al.= Influence of Modified Natural or Synthetic Surfactant Preparations on Growth of Bacteria Causing Infections in the Neonatal Period // Clinical and Diagnostic Laboratory Immunology, September 2000, p. 817-822, Vol. 7, No. 5

57. Herting, E., O. Gefeller, M. Land, L. van Sonderen, K. Harms, B. Robertson, and members of the Collaborative European Multicenter Study Group. Surfactant treatment of neonates with respiratory failure and group B streptococcal infection // PEDIATRICS v 2000 Vol. 106 No. 5, pp. 957-964

58. Dermendjian M, Varma S, Krauss AN, Auld PA. Functional Residual Capacity (FRC) Does Not Predict Response to Surfactant in Preterm Infants// Am J Perinatol - 2002 Apr;19(3):155-62

59. Diemel RV, Walch M, Haagsman HP, Putz G. In vitro and in vivo intrapulmonary distribution of fluorescently labeled surfactant// Crit Care Med - 2002 May;30(5):1083-90

60. Halliday HL, WO Tarnow-Mordi, JD Corcoran and CC Patterson.= Multicentre randomised trial comparing high and low dose surfactant regimens for the treatment of respiratory distress syndrome (the Curosurf 4 trial)// Archives of Disease in Childhood, Vol 69, 276-280

61. CP Speer, O Gefeller, P Groneck, E Laufkotter, et al.= Randomised clinical trial of two treatment regimens of natural surfactant preparations in neonatal respiratory distress syndrome // Archives of Disease in Childhood - Fetal and Neonatal Edition, Vol 72, F8-F13

62. BJ Stenson, RM Glover, GJ Parry, RA Wilkie, IA Laing and WO Tarnow-Mordi.= Static respiratory compliance in the newborn. III: Early changes after exogenous surfactant treatment// Archives of Disease in Childhood - Fetal and Neonatal Edition v 1994 - , Vol 70, F19-F24

63. LJ Bjorklund, CT Vilstrup, A Larsson, NW Svenningsen and O Werner.= Changes in lung volume and static expiratory pressure-volume diagram after surfactant rescue treatment of neonates with established respiratory distress syndrome// Am. J. Respir. Crit. Care Med v 1996 - Vol 154, No. 4, P. 918-923.

64. =Bunt JE., Zimmermann L., Wattimena D. et al. Endogenous Surfactant Turnover in Preterm Infants Measured with Stable Isotopes //= Am. J. Respir. Crit. Care Med v 1998 - Volume 157, Number 3, Р. 810-814

65. Bunt JE, Carnelli V, Wattimena D. et al. The Effect in Premature Infants of Prenatal Corticosteroids on Endogenous Surfactant Synthesis as Measured with Stable Isotopes // Am. J. Respir. Crit. Care Med v 2000 - Volume 162, Number 3, P. 844-849

66. Y Ito, RA Veldhuizen, LJ Yao, LA McCaig, AJ Bartlett and JF Lewis.= Ventilation strategies affect surfactant aggregate conversion in acute lung injury // Am. J. Respir. Crit. Care Med v 1997 - Vol 155, No. 2, P. 493-499.

67. SR Seidner, M Ikegami, T Yamada, ED Rider, R Castro and AH Jobe.= Decreased surfactant dose-response after delayed administration to preterm rabbits// Am. J. Respir. Crit. Care Med v 1995 - Vol 152, No. 1, P. 113-120.

68. Sandberg KL, Lindstrom DP, Sjoqvist BA, Parker RA, Cotton RB. Surfactant replacement therapy improves ventilation inhomogeneity in infants with respiratory distress syndrome // Pediatr Pulmonol 1997 Nov;24(5):337-43

69. Schlossser RL, Veldman A, Fischer D, Allendorf A, von Loewenich V. Lavage with exogenous surfactant in neonatal meconium aspiration syndrome // Z Geburtshilfe Neonatol 2002 Jan-Feb;206(1):15-8

70. Seeger W, Grube C, Gunther A, Schmidt R. Surfactant inhibition by plasma proteins: differential sensitivity of various surfactant preparations// Eur Respir J -1993 Jul;6(7):971-7

71. Hudak ML, Martin DJ, Egan EA. et al. A multicenter randomized masked comparison trial of synthetic surfactant versus calf lung surfactant extract in the prevention of neonatal respiratory distress syndrome// Pediatrics 1997 Jul;100(1):39-50

72. Sherman, M. P., L. A. Campbell, T. A. Merritt, et al. =Effect of different surfactants on pulmonary group B streptococcal infection in premature rabbits // J. Pediatr. v 1994 -125:939-947

73. Willson D, Arno Zaritsky MD, Loren A. Bauman MD. Et al.= Instillation of calf lung surfactant extract (calfactant) is beneficial in pediatric acute hypoxemic respiratory failure// Critical Care Medicine v 1999 -Volume 27 • Number 1

74. von Neergaard K. New interpretations of basic concepts of respiratory mechanisms // Z Gesamte Exp Med v 1929 - 66:373-394

75. Clements J. Dependence of pressure-volume characteristics of lungs on intrinsic surface active material // Am J Physiol v 1956 - 187:592

76. Pattle RE. Properties, function and origin of the alveolar lining layer // Nature v 1955 - 175:1125-1126

77. Avery M, Mead J. Surface properties in relation to atelectasis and hyaline membrane disease // Am J Dis Child v 1959 - 97:517-523

78. Im Hof V, Gehr P, Gerber V, et al. In vivo determination of surface tension in the horse trachea and in vitro model studies // Respiration Physiol v 1997 - 109:81-93

79. Bernhard W, Haagsman HP, Tschernig T, et al. Conductive airway surfactant: Surface-tension function, biochemical composition, and possible alveolar origin // Am J Respir Cell Mol Biol v 1997 - 17:41-50

80. Hallman M, Feldman B, Gluck L. The absence of phosphatidylglycerol in surfactant // Pediatr Res - 1975; 9: 396.

81. Bleasdale JE, Snyder JM, Johnson RC. Structure and function of phosphatidylglycerol-deficient lung surfactant // Lung v 1986; 164:339-353

82. Hallman M, Enhorning G, Possmayer F. Composition and surface activity of normal and phosphatidylglycerol-deficient lung surfactant // Pediatr Res v 1985;19:286-292

83. Holm BA, Enhorning G, Notter RH. A biophysical mechanism by which plasma proteins inhibit lung surfactant activity // Chem Phys Lipids v 1988; 49:49-55

84. Wright JR. Immunomodulatory functions of surfactant // Physiol Rev - 1997:931-962

85. Tino MJ, Wright JR. Interactions of surfactant protein A with epithelial cells and phagocytes // Biochim Biophys Acta v 1998 - 1408:241-263

86. Haagsman HP. Interactions of surfactant protein A with pathogens // Biochim Biophys Acta v 1998 - 1408:264-277

87. Creuwels LAJM, van Golde LMG, Haagsman HP. The pulmonary surfactant system: Biochemical and clinical aspects // Lung v 1997 -175:1-39

88. Kuroki Y, Voelker DR. Pulmonary surfactant proteins // J Biol Chem v 1994 - 269:25943-25946

89. Robertson BT, Kobayashi T, Gansuka M, Grossman G, Li WZ, Suzuki Y. Experimental neonatal respiratory failure induced by the monoclonal antibody to the surfactant-associated hydrophobic protein SP-B // Pediatr Res - 1991; 30: 239 - 243.

90. Crouch EC. Collectins and pulmonary host defense // Am J Respir Cell Mol Biol - 1998; 19: 177 - 201.

91. van Iwaarden JF, Shimizu H, van Golde PHM, Voelker DR, van Golde LMG. Rat surfactant protein D enhances the production of oxygen radicals by rat alveolar macrophages // Biochem J 1992; 286: 5 - 8.

92. Wright JR, Dobbs LG. Regulation of pulmonary surfactant secretion and clearance // Annu Rev Physiol v 1991: 53:395-414

93. Verloove-Vanhorick JF, Verwey RA, Brand R, et al.= Neonatal mortality risk in relation to gestational age and birth weight // Lancet v 1986 - 1:55-57

94. Nogee L, de Mello D, Dehner L, et al. Pulmonary surfactant protein B deficiency in congenital pulmonary alveolar proteinosis // N Engl J Med= - 1993; 328:406-410

95. Nogee L. Surfactant protein B deficiency // Chest v 1997 - 111:1295-1355

96. Gunther A, Siebert C, Schmidt R, et al. Surfactant alterations in severe pneumonia, acute respiratory distress syndrome, and cardiogenic lung edema // Am J Respir Crit Care Med v 1996 - 153:176-184

97. Holm BA, Enhorning G, Notter RH.= A biophysical mechanism by which plasma proteins inhibit lung surfactant activity // Chem Phys Lipids v 1988 - 49:49-55

98. Holm BA, Venkitaraman AR, Enhorning G, et al. Biophysical inhibition of synthetic lung surfactants // Chem Phys Lipids v 1990 - 52:243-250

99. Lewis JF, Jobe AH. Surfactant and the adult respiratory distress syndrome // Am Rev Respir Dis v 1993 - 147:218-233

100. Veldhuizen RA, Marcou J, Yao LJ, et al. Alveolar surfactant aggregate conversion in ventilated normal and injured rabbits // Am J Physiol v 1996 - 270:L152-L158

101. Amato M., Barbas C., Medeiros D. et al. Effect of a protective-ventilation strategy on mortality in the acute respiratory distress syndrome // N Engl J Med - 1998 v V.338 v P.347

102. The Acute respiratory distress syndrome Network. Ventilation with lower tidal volumes as compared with traditional tidal volumes for acute lung injury and acute respiratory distress syndrome// N Engl J Med - 2000 v V.342 v P.1301

103. Pison U, Max M, Neuendan A, et al.= Host defense capacities of pulmonary surfactant: Evidence for "non-surfactant" functions of the surfactant system // Eur J Clin Invest 24:586-599, 1994.

104. Ito Y, Manwell SE, Kerr C, et al. Effect of ventilation strategies on the efficacy of exogenous surfactant therapy in a rabbit model of acute lung injury // Am J Respir Crit Care Med v 1998 - 157:149-155

105. Vanderzwan J, McCaig L, Mehta S, et al. Characterizing alterations in the pulmonary surfactant system in a rat model of Pseudomonas aeruginosa pneumonia // Eur Respir J 12:1388-1396, 1998.

106. Herting E, Rauprich H, Stichtenton G. et al. Resistance of Different Surfactant Preparations to Inactivation by Meconium//= Pediatric Research v 2001 - 50:44-49

107. Moses D, Holm BA, Spitale P, Liu MY, Enhorning G. Inhibition of pulmonary surfactant function by meconium // Am J Obstet Gynecol v 1991 - 164: 477v481

108. Sun B, Curstedt T, Robertson B. Surfactant inhibition in experimental meconium aspiration // Acta Paediatr v 1993 - 82: 182v189

109. Cleary GM, Wiswell TE. Meconium-stained amniotic fluid and the meconium aspiration syndrome // Pediatr Clin North Am v 1998 - 45: 511v529

110. Davey AM, Becker JD, Davis JM. Meconium aspiration syndrome: physiological and inflammatory changes in a newborn piglet model. Pediatr Pulmonol v 1993 -16: 101v108

111. Wiswell T, Gail R. Knight, Neil N. Finer, et al.= A Multicenter, Randomized, Controlled Trial Comparing Surfaxin (Lucinactant) Lavage With Standard Care for Treatment of Meconium Aspiration Syndrome // PEDIATRICS Vol. 109 No. 6 June 2002, pp. 1081-1087

112. de Winter JP, IT Merth, F van Bel, J Egberts, R Brand and PH Quanjer.= Changes of respiratory system mechanics in ventilated lungs of preterm infants with two different schedules of surfactant treatment // Pediatric Research, Vol 35, 541-549, 1994

113. Cotton RB, T Olsson, AB Law, et al. =The physiologic effects of surfactant treatment on gas exchange in newborn premature infants with hyaline membrane disease// Pediatric Research, Vol 34, 495-501, 1993

114. Dunn MS, AT Shennan and F Possmayer.= Single- versus multiple-dose surfactant replacement therapy in neonates of 30 to 36 weeks' gestation with respiratory distress syndrome// Pediatrics v 1990 v V.86 v P.564

115. Herting E, Olaf Gefeller, Matthias Land, Loekie van Sonderen, Karsten Harms, Bengt Robertson, and Members of the Collaborative European Multicenter Study Group. Surfactant Treatment of Neonates With Respiratory Failure and Group B Streptococcal Infection // PEDIATRICS Vol. 106 No. 5 November 2000, pp. 957-964

116. Kari MA, M Hallman, M Eronen, K Teramo, M Virtanen, M Koivisto and RS Ikonen.= Prenatal dexamethasone treatment in conjunction with rescue therapy of human surfactant: a randomized placebo-controlled multicenter study // Pediatrics v 1994 - Volume 93, Issue 5, pp. 730-736

117. Auten RL, RH Notter, JW Kendig, JM Davis and DL Shapiro.= Surfactant treatment of full-term newborns with respiratory failure// Pediatrics= - Volume 87, Issue 1, pp. 101-107, 01/01/1991

118. Speer CP, B Robertson, T Curstedt, et al. Randomized European multicenter trial of surfactant replacement therapy for severe neonatal respiratory distress syndrome: single versus multiple doses of Curosurf // Pediatrics v 1992 - Volume 89, Issue 1, pp. 13-20

119. EgbertsJ, Roland Brand, Hervé Walti^¬, Giulio Bevilacqua, Gérard Bréart MD^T, and Fabrizio Gardini. Mortality, Severe Respiratory Distress Syndrome, and Chronic Lung Disease of the Newborn Are Reduced More After Prophylactic Than After Therapeutic Administration of the Surfactant Curosurf // PEDIATRICS Vol. 100 No. 1 July 1997, p. e4

120. Liechty EA, E Donovan, D Purohit, J Gilhooly, B Feldman, A Noguchi, SE Denson, SS Sehgal, I Gross and D Stevens. Reduction of neonatal mortality after multiple doses of bovine surfactant in low birth weight neonates with respiratory distress syndrome // Pediatrics v 1991 -Volume 88, Issue 1, pp. 19-28

121. Raymondos K. Martin Leuwer, Patricia L. Haslam, et al. Compositional, structural, and functional alterations in pulmonary surfactant in surgical patients after the early onset of systemic inflammatory response syndrome or sepsis// Critical Care Medicine Volume 27 • Number 1 • January 1999

122. Spragg R. Surfactant replacement therapy // Clin Chest Med - 2000 v V.21 v N.3

123. Kattwinkel J, Bloom B, Delmore P et al. High v versus low threshold surfactant retreatment for neonatal respiratory distress syndrome// Pediatrics 2000 v V106 v N.2

124. Gortner L., Wauer R., Hammer H.= et= al.= Early versus Late surfactant treatment in preterm infants of 27 to 32 weeks gestational age: A Multicenter Controlled Clinical Trial // Pediatrics - 1998 - V. 54 - N. 5

125. Ryan R, Robert A. Sinkin, William M. Maniscalco, et al. Comparison of Two Strategies for Surfactant Prophylaxis in Very Premature Infants: A Multicenter Randomized Trial // PEDIATRICS v 1998 - Vol. 101, pp. 1006-1012

126. Lam B., Yeung C. Surfactant lavage for Meconium Aspiration Syndrome: A Pilot Study// Pediatrics -1999 v V.103 v N.5

127. Möller J, Martina Kohl, Irwin Reiss, et al. Saline lavage with substitution of bovine surfactant in term neonates with meconium aspiration syndrome (MAS) transferred for extracorporeal membrane oxygenation (ECMO): a pilot study// Crit Care 1999, 3: 19-22

128. Findlay RD, Taeusch HW, Walther FJ. Surfactant replacement therapy for meconium aspiration syndrome // Pediatrics 1996;97:48-52

129. Bunt JE, Carnielli V, Janssen D. et al. Treatment with exogenous surfactant stimulates endogenous surfactant synthesis in premature infants with respiratory distress syndrome // Crit Care Med v 2000 v V.28 v P.3383

130. Hartog A., Gommers D., Haitsma J., Lachmann B. Improvement of lung mechanics by exogenous surfactant: effect of prior application of high positive end-expiratory pressure// Br J Anaesth - 2000 v V.85 v P.752

131. Hartog A., Vazquez de Anda G., Gommers D., Kaisers U. At surfactant deficiency, application of ?the open lung concept¦ prevents protein leakage and attenuates changes in lung mechanics// Crit Care Med - 2000 v V.28 v P.1450

132. Halliday, H.L., Speer, C.P. (1995) Strategies for surfactant therapy in established neonatal respiratory distress syndrome. In: B Robertson, HW Taeusch, eds. Surfactant Therapy for Lung Disease. Marcel Dekker New York 443-59.

133. Stevenson, D., Walther, F., Long W. et al. (1992) Controlled trial of a single dose of synthetic surfactant at birth in premature infants weighing 500-699 grams // Journal of Pediatrics 120: S3-12.

134. Halliday, H.L, (1996) Natural vs synthetic surfactants in neonatal respiratory distress syndrome // Drugs 51: 226-37. 325-58.

135. Hallman M, TA Merritt, K Bry and C Berry.= Association between neonatal care practices and efficacy of exogenous human surfactant: results of a bicenter randomized trial // Pediatrics v1993 - Volume 91, Issue 3, pp. 552-560

136. Verder H, Robertson B, Greisen G, Ebbesen F, Albertsen P, Lundstrom K et al. Surfactant therapy and nasal continuous positive airway pressure for newborns with respiratory distress syndrome // New Engl J Med 1994;331:1051-1055.

137. European Exosurf Study Group. Early or selective surfactant (Colfosceril Palmitate, Exosurf) for intubated babies at 26 to 29 weeks gestation: A European double-blind trial with sequential analysis // Online J Curr Clin Trials 1992 Nov 10; 1992 (Doc No 28).

138. Gortner L, et al. Early versus late surfactant treatment in preterm infants of 27 to 32 weeks' gestational age: A multicenter controlled clinical trial // Pediatrics 1998;102:1153-1160.

139. Konishi M, et al. A prospective randomized trial of early versus late administration of a single dose of surfactant-TA // Early Human Development 1992;29:275-282.

140. The OSIRIS Collaborative Group. Early versus delayed neonatal administration of a synthetic surfactant - The judgement of OSIRIS // Lancet 1992; 340:1363-1369

141. Ainsworth SB, Beresford MW, Millligan DWA, et al. Pumactant and poractant alfa for treatment of respiratory distress syndrome in neonates born at 25-29 weeks' gestation: a randomized trial.. Lancet 2000;355:1387-92.

142. Alvarado M, Hingre R, Hakason D, Gross S. Clinical trial of Survanta versus Exosurf in Infants <1500g with respiratory distress syndrome // Pediatr Res 1993;33:314A.

143. daCosta DE; Pai Mg; Al Khusabiby SM. Comparative trial of artificial and natural surfactants in the treatment of respiratory distress syndrome of prematurity: experiences in a developing country // Pediatr Pulmonol 1999;27(5):303-4.

144. Horbar JD, Wright LL, Soll RF, et al. A multicenter randomized trial comparing two surfactants for the treatment of neonatal respiratory distress syndrome // J Pediatr 1993;123:757-66.

145. Hudak ML, Farrell EE, Rosenberg AA, et al. A multicenter randomized masked comparison trial of natural versus synthetic surfactant for the treatment of respiratory distress syndrome // J Pediatr 1996;128:396-406.

146. Hudak ML, Martin DJ, Egan EA et al. A multicenter randomized masked comparison trial of synthetic surfactant versus calf lung surfactant extract in the prevention of neonatal respiratory distress syndrome // Pediatrics 1997;100:39-50.

147. Kukkonen AK, Virtanen M, Jarvenpaa AL, Pokela ML, Ikonen S, Fellman V. Randomized trial comparing natural and synthetic surfactant: increased infection rate after natural surfactant? // Acta Paediatr 2000;89(5):556-561.

148. Modanlou H, Beharry K, et al. Comparative efficacy of Exosurf and Survanta surfactants on early clinical course of respiratory distress syndrome and complications of prematurity // J Perinatol 1997;17:455-60.

149. Pearlman SA, Leef KH, Stefano JL, et al. A randomized trial comparing Exosurf versus Survanta in the treatment of neonatal respiratory distress syndrome // Pediatr Res 1993;33:340A.

150. Sehgal SS, Ewing CK, Richards T and Taeusch HW. Modified bovine surfactant (Survanta) versus a protein free surfactant (Exosurf) in the treatment of respiratory distress syndrome in preterm infants: a pilot study // J Natl Med Assoc 1994;86:46-52.

151. The Vermont Oxford Neonatal Network. A multicenter randomized trial comparing synthetic surfactant with modified bovine surfactant extract in the treatment of neonatal respiratory distress syndrome // Pediatrics 1996; 97:1-6.

152. Dunn M, Shennan A, Possmayer F. Bovine surfactant prophylaxis in neonates less than 30 weeks' gestation: A Randomized controlled trial of prophylaxis versus treatment // Pediatrics 1991;87:377-386.

153. Enhorning G, Shennan A, Possmayer F, Dunn M, Chen CP, Milligan J. Prevention of neonatal respiratory distress syndrome by tracheal instillation of surfactant: a randomized clinical trial // Pediatrics 1985; 76:145-153.

154. Hoekstra RE, Jackson JC, Myers TF, et al. Improved neonatal survival following multiple doses of bovine surfactant in very premature neonates at risk for respiratory distress syndrome // Pediatrics 1991; 88:10-18.

155. Kendig JW, Notter RH, Cox C, et al. Surfactant replacement therapy at birth: final analysis of a clinical trial and comparisons with similar trials // Pediatrics 1988; 82:756-762.

156. Kwong MS, Egan EA, Notter RH, Shapiro DL. Double-blind clinical trial of calf lung surfactant extract for the prevention of hyaline membrane disease in extremely premature infants // Pediatrics 1985; 76:585-592.

157. Merritt TA, Hallman M, Bloom BT, et al. Prophylactic treatment of very premature infants with human surfactant //=== N Engl J Med 1986; 315:785-790.

158. Shennan A, Dunn M. Surfactant replacement trials - the need to maintain concurrent placebo controls // Pediatr Res 1989; 25:231A.

159. Soll RF, Hoekstra RE, Fangman JJ, et al. Ross Collaborative Surfactant Prevention Study Group. Multicenter trial of single-dose modified bovine surfactant extract (Survanta) for prevention of respiratory distress syndrome // Pediatrics 1990; 85:1092-1102.

160. Halliday HL, Reid MM, Meban C, McClure G, Lappin TRJ, Thomas PS. Controlled trial of artificial surfactant to prevent respiratory distress syndrome // Lancet 1984;1:476-478.

161. Wilkinson AR, Jenkins PA, Jeffrey JA. Two controlled trials of dry artificial surfactant: early effects and later outcome in babies with surfactant deficiency // Lancet 1985;2:287-291.

162. Ten Centre Study Group. Ten centre trial of artificial surfactant (artificial lung expanding compound) in very premature babies // Br Med J 1987;294:991-996

163. Bose C, Corbet A, Bose G, Garcia-Prats J, Lombardy L, Wold D, Donlon D, Long W. Improved outcome at 28 days of age for very low birthweight infants treated with a single dose of a synthetic surfactant // J Pediatr 1990;117:947-953.

164. =Phibbs RH, Ballard RA, Clements JA, et al. Initial clinical trial of Exosurf, a protein-free synthetic surfactant, for the prophylaxis and early treatment of hyaline membrane disease // Pediatrics 1991;88:1-9

165. Corbet A, Bucciarelli R, Goldman S, Mammel M, Wold D, Long W, US Exosurf Pediatric Study Group 1. Decreased mortality rate among small premature infants treated at birth with a single dose of synthetic surfactant: a multicenter controlled trial // J Pediatr 1991;118:277-284.

166. Stevenson D, Walther F, Long W, Sell M, Pauly T, Gong A, Easa D, Pramanik A, LeBlanc M, Anday E, Dhanireddy R, Burchfield D, Corbet A, American Exosurf Neonatal Study Group 1. Controlled trial of a single dose of synthetic surfactant at birth in premature infants weighing 500 to 699 grams // J Pediatr 1992;120:S3-S12.

167. =Bevilacqua G, Parmigiani S, Robertson B and the Italian Collaborative Multicentre Study Group. Prophylaxis of respiratory distress syndrome by treatment with modified porcine surfactant at birth: a multicentre prospective randomized trial // J Perinat Med 1996;24:1-12.

168. Bevilacqua G, Chernev T, Parmigiani S, Iarakova N, Gaioni L, Volante E, Gambini L, Bussolati G. Use of surfactant for prophylaxis versus rescue treatment of respiratory distress syndrome: experience from an Italian-Bulgarian trial // Acta Biomed Ateneo Parmense 1997; 68(Suppl 1): 47-54.

169. Dunn MS, Shennan AT, Zyack D, Possmayer F. Bovine surfactant replacement therapy in neonates of less than 30 weeks' gestation: a randomized controlled trial of prophylaxis vs treatment // Pediatrics 1991;87:377-386.

170. Egberts J, DeWinter JP, Sedin G, deKleine MJK, Broberger U, VanBel F, Curstedt T and Robertson B. Comparison of prophylaxis and rescue treatment with Curosurf in neonates less than 30 weeks gestation: a randomized trial // Pediatrics 1993;92:768-774.

171. Kattwinkel J, Bloom BT, Delmore P, Davis CL, Farrell E, Friss H, Jung AL, King K and Mueller D. Prophylactic administration of calf lung surfactant extract is more effective than early treatment of respiratory distress syndrome in neonates of 29 through 32 weeks' gestation // Pediatrics 1993;92:90-98.

172. Kendig JW, Notter RH, Cox C, et al. =A comparison of surfactant as immediate prophylaxis and as rescue therapy in newborns of less than 30 weeks' gestation // N Engl J Med 1991;324:865-871.

173. Sinkin RA, Kramer BM, Merzbach JL, et al. =School-age follow-up of prophylactic versus rescue surfactant trial: pulmonary, neurodevelopmental, and educational outcomes // Pediatrics 1998;101:E11.

174. Merritt TA, Hallman M, Berry C, et al. Randomized, placebo-controlled trial of human surfactant given at birth vs rescue administration in very low birthweight infants with lung immaturity // J Pediatr 1991;118:581-594.

175. Vaucher YE, Harker L, Merritt TA, et al. Outcome at twelve months of adjusted age in very low birth weight infants with lung immaturity: a randomized, placebo-controlled trial of human surfactant // J Pediatr 1993;122:126-32.

176. Walti H, Paris - Llado J, Breart G, Couchard M, and the French Collaborative Multicentre Study Group. Porcine surfactant replacement therapy in newborns of 25-31 weeks' gestation: a randomized multicentre trial of prophylaxis versus rescue with multiple low doses // Acta Paediatr 1995;84:913-21.

177. Long W, Corbet A, Cotton R, Courtney S, McGuiness G, Walter D, Watts J, Smyth J, Bard H, Chernick V, American Exosurf Neonatal Study Group 1, and the Canadian Exosurf Neonatal Study Group. A controlled trial of synthetic surfactant in infants weighing 1250 g or more with respiratory distress syndrome // N Engl J Med 1991, 325:1696-1703.

178. Wilkinson AR, Jenkins PA, Jeffrey JA. Two controlled trials of dry artificial surfactant: early effects and later outcome in babies with surfactant deficiency // Lancet 1985, 2:287-291.

179. Long WA, Thompson T, Sundell H, Schumacher R, Volberg F, Guthrie R, American Exosurf Neonatal Study Group 1. Effects of two rescue doses of a synthetic surfactant on mortality rate and survival without bronchopulmonary dysplasia in 700- to 1350-gram infants with respiratory distress syndrome // J Pediatr 1991, 118:595-605.

180. Smyth J, Allen A, MacMurray B, Peliowski A, Sankaran K, Volbert F, Shukla A, Long W. Canadian Exosurf Neonatal Study Group. Double-blind, randomized, placebo controlled Canadian multicenter trial of two doses of synthetic surfactant or air placebo in 224 infants weighing 500-749 grams with respiratory distress syndrome // J Pediatr 1995;126:581-9.

181. Phibbs RH, Ballard RA, Clements JA, et al. Initial clinical trial of Exosurf, a protein-free synthetic surfactant, for the prophylaxis and early treatment of hyaline membrane disease // Pediatrics 1991, 88:1-9.

182. McMillan D, Chernick V, Finer N, Schiff D, Bard H, Watts J, Krzeski R, Long W and The Canadian Exosurf Neonatal Study group. Effects of two rescue doses of synthetic surfactant in 344 infants with respiratory distress syndrome weighing 750 to 1249 grams: A double-blind placebo controlled multicenter Canadian trial // J Pediatr 1995;126:590-598.

183. Findlay RD, Taeusch HW and Walther FJ. Surfactant replacement therapy for meconium aspiration syndrome // Pediatrics 1996;97:48-52.

184. Lotze A, Mitchell BR, Short BL, et al. Multicenter Study of Surfactant (Beractant) Use in the Treatment of term Infants with severe respiratory failure // J Pediatr 1998;132:40-7.

185. Dunn MS, Shennan AT, Possmayer F. Single- vs multiple- dose surfactant replacement therapy in neonates of 30 to 36 weeks' gestation with respiratory distress syndrome // Pediatrics 1990; 86:564-571.

186. Speer CP, Robertson B, Curstedt T, Halliday HL [see article for full collaborative authorship]. Randomized European multicenter trial of surfactant replacement therapy for severe neonatal respiratory distress syndrome: single vs multiple doses of Curosurf // Pediatrics 1992; 89:13-20.

187. White A, PhD Gretchen Marcucci, MS Elizabeth Andrews, PhD Kathleen Edwards, PhD Walker Long, MD The American Exosurf Neonatal Study Group I
Canadian Exosurf Neonatal Study Group. Antenatal steroids and neonatal outcomes in controlled clinical trials of surfactant replacement // Am J Obstet Gynecol - July 1995 • Volume 173 • Number 1

188. Putman E, Creuwels LA, van Golde LM, et al. Surface properties, morphology and protein composition of pulmonary surfactant sybtypes // Biochem J v 1996 - 320:599-605

189. Veldhuizen RA, McCaig LA, Akino T, et al. Pulmonary surfactant subfractions in patients with the acute respiratory distress syndrome // Am J Respir Crit Care Med v 1995 - 152:1867-1871

190. Lewis JF, Jobe AH. Surfactant and the adult respiratory distress syndrome // Am Rev Respir Dis v 1993 - 147:218-233

191. Segerer H, Scheid A, Wagner MH, et al. Rapid tracheal infusion of surfactant versus bolus instillation in rabbits: Effects on oxygenation, blood pressure and surfactant distribution // Biol Neonate v 1996 -69:169-177

192. Walmrath D, Gunther A, Ardeschir H, et al. Bronchoscopic surfactant administration in patients with severe adult respiratory distress syndrome and sepsis // Am J Respir Crit Care Med v 1996 - 154:57-62

193. Dunn M, Shennan A, Possmayer F. Bovine surfactant prophylaxis in neonates less than 30 weeks' gestation: A Randomized controlled trial of prophylaxis versus treatment // Pediatrics 1991;87:377-386.

194. Enhorning G, Shennan A, Possmayer F, Dunn M, Chen CP, Milligan J. Prevention of neonatal respiratory distress syndrome by tracheal instillation of surfactant: a randomized clinical trial // Pediatrics 1985; 76:145-153.

195. Hoekstra RE, Jackson JC, Myers TF, et al. =Improved neonatal survival following multiple doses of bovine surfactant in very premature neonates at risk for respiratory distress syndrome // Pediatrics 1991; 88:10-18.

196. Kendig JW, Notter RH, Cox C, et al. Surfactant replacement therapy at birth: final analysis of a clinical trial and comparisons with similar trials // Pediatrics 1988; 82:756-762.

197. Kwong MS, Egan EA, Notter RH, Shapiro DL. Double-blind clinical trial of calf lung surfactant extract for the prevention of hyaline membrane disease in extremely premature infants // Pediatrics 1985; 76:585-592.

198. Merritt TA, Hallman M, Bloom BT, et al. Prophylactic treatment of very premature infants with human surfactant // N Engl J Med 1986; 315:785-790.

199. Shennan A, Dunn M. Surfactant replacement trials - the need to maintain concurrent placebo controls // Pediatr Res 1989; 25:231A.

200. Soll RF, Hoekstra RE, Fangman JJ, Corbet AJ, Adams JM, James LS, Schulze K, Oh W, Roberts JD, Dorst JP, Dramer SS, Gold AJ, Zola EM, Horbar JD, McAuliffe TL, Lucey JF, Ross Collaborative Surfactant Prevention Study Group. Multicenter trial of single-dose modified bovine surfactant extract (Survanta) for prevention of respiratory distress syndrome // Pediatrics 1990; 85:1092-1102.

201. Crouch E, Longmore W. Collagen-binding proteins secreted by type II pneumocytes in culture //Biochim Biophys Acta v 1987; 924:81-86

202. Van Daal GJ, Bos JA, Eijking EP, et al. Surfactant replacement therapy improves pulmonary mechanics in end-stage influenza A pneumonia in mice // Am Rev Respir Dis v 1992 - 145:859-863

203. Mallory GB. Surfactant proteins: role in lung physiology and disease in early life // Paediatric Respiratory Reviews v 2001 v V.2 v N. 2

204. Mason R., Lewis J.= Pulmonary Surfactant. In Murray J, Nadel J. (eds) Textbook of Respiratory Medicine.3rd ed. 2000 W. B. Saunders Company

Сурфактант и его клиническое применение

Фомичев МВ (отделение реанимации новорожденных г. Нижневартовск)

Сокращения:

ВВЕДЕНИЕ

ФИЗИОЛОГИЧЕСКИЕ ФУНКЦИИ ЛЕГОЧНОГО СУРФАКТАНТА

НАСЛЕДСТВЕННЫЙ ДЕФИЦИТ СУРФАКТАНТА

ARDS

ПНЕВМОНИЯ

Клиническое применение в неонатологии

=РДС

ПНЕВМОНИЯ

АСПИРАЦИЯ МЕКОНИЯ

ВРЕМЯ ВВЕДЕНИЯ СУРФАКТАНТА

КОЛИЧЕСТВО ДОЗ СУРФАКТАНТА

Выводы Сochrane Review Group:

ЕСТЕСТВЕННЫЙ VS ИСКУСТВЕННЫЙ

Выводы Сochrane Review Group:

ПРЕПАРАТЫ СУРФАКТАНТА

Фирменное название

Вид

Состав

Синтетический

Синтетический

Синтетический

Синтетический

ФЛ, НЛ, СБ v B, СБ v С

ФЛ, НЛ, СБ v B, СБ v С

ФЛ, НЛ, СБ v B, СБ v С

ФЛ, НЛ, СБ v B, СБ v С

Натуральный сурфактант

ФЛ, НЛ, СБ v A,

СБ v D, СБ v B, СБ v С

=МЕТОДЫ ВВЕДЕНИЯ

ПОСЛЕДСТВИЯ ПРИМЕНЕНИЯ СУРФАКТАНТА У НОВОРОЖДЕННЫХ